斗法流感病毒,H4流感病毒威胁又来了

2019-09-22 00:16栏目:国际学校
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金沙国际网址 1陶一之

中国科学院院士、中科院北京生命科学研究院副院长高福团队在H4亚型禽流感病毒适应人的分子机制和跨种间传播预警预测方面取得新的重要进展。研究结果以Avian-to-Human Receptor-Binding Adaptation by Influenza A Virus Hemagglutinin H4金沙国际网址 ,(H4亚型流感病毒血凝素蛋白从结合禽源到人源受体适应的分子基础)”为题,于8月1日在线发表在国际学术期刊Cell Reports上。

中国科学院院士、中科院北京生命科学研究院副院长高福团队在H4亚型禽流感病毒适应人的分子机制和跨种间传播预警预测方面取得新的重要进展。研究结果以Avian-to-Human Receptor-Binding Adaptation by Influenza A Virus Hemagglutinin H4(H4亚型流感病毒血凝素蛋白从结合禽源到人源受体适应的分子基础)”为题,于8月1日在线发表在国际学术期刊Cell Reports上。

我国科研人员发现,近年来,不同基因型的H4亚型流感病毒在我国华中、华东和华南地区共同流行,家鸭中携带有复杂的H4亚型流感病毒。

走下领奖台的陶一之似乎少了些光彩夺目,多了些平易近人。

H4亚型流感病毒在野禽及家禽中都有广泛分布,在亚洲、欧洲及北美的许多国家和地区广泛流行。近年来,不同基因型的H4亚型流感病毒在我国华中、华东和华南地区共同流行,H4亚型流感病毒之间的混合重排及H4亚型与其他亚型如H3亚型流感病毒的重排事件频繁发生,导致家鸭中携带有复杂的H4亚型流感病毒。除了感染禽类,H4亚型流感病毒已经在海豹和猪等哺乳动物中分离到,特别是1999年在加拿大分离到的两株猪源H4N6毒株在HA上存在Q226L和G228S突变,这些猪源H4N6流感病毒是否已经开始适应结合人源受体,是否已经有在人际传播的风险,是一个亟待回答的科学问题。

H4亚型流感病毒在野禽及家禽中都有广泛分布,在亚洲、欧洲及北美的许多国家和地区广泛流行。近年来,不同基因型的H4亚型流感病毒在我国华中、华东和华南地区共同流行,H4亚型流感病毒之间的混合重排及H4亚型与其他亚型如H3亚型流感病毒的重排事件频繁发生,导致家鸭中携带有复杂的H4亚型流感病毒。除了感染禽类,H4亚型流感病毒已经在海豹和猪等哺乳动物中分离到,特别是1999年在加拿大分离到的两株猪源H4N6毒株在HA上存在Q226L和G228S突变,这些猪源H4N6流感病毒是否已经开始适应结合人源受体,是否已经有在人际传播的风险,是一个亟待回答的科学问题。

值得注意的是,部分分离株偏好结合人受体,突变实验中具有特定基因突变的猪分离H4亚型禽流感病毒已经具备大流感流行的受体结合特性。

由于入围“2006影响世界华人大奖”,陶一之一夜之间从一个默默无闻的科技工作者变成了一个耀眼的明星,这样的转变或多或少让她有些手足无措。

为此,研究人员选取了两个H4亚型流感病毒代表毒株,包括禽分离株(A/duck/Czech/1956,Avian-H4N6)和猪分离株(A/swine/Ontario/01911_1/99,Swine-H4N6),以评估H4亚型血凝素蛋白HA的受体结合特性及受体结合特性转变的分子机制。通过病毒ELISA、表面等离子共振SPR、组织免疫荧光染色等实验,研究人员发现禽分离株特异结合禽受体而不结合人受体,而猪分离株则偏好结合人受体。突变实验表明,G228S/A的突变可以使HA获得双受体结合特性,表明G228S/A突变对于病毒从“偏好结合禽受体”到获得“双受体结合特性”阶段非常重要,而Q226L突变能使HA彻底实现受体结合特性由结合禽受体到结合人受体的转变,是实现彻底适应人受体结合的最关键氨基酸。为了进一步阐明H4 HA适应人的分子机制,研究人员利用结构生物学的方法解析了H4及不同突变体与受体类似物的复合物晶体结构,从结构上诠释了其受体结合特性转变的分子机制。

为此,研究人员选取了两个H4亚型流感病毒代表毒株,包括禽分离株(A/duck/Czech/1956,Avian-H4N6)和猪分离株(A/swine/Ontario/01911_1/99,Swine-H4N6),以评估H4亚型血凝素蛋白HA的受体结合特性及受体结合特性转变的分子机制。通过病毒ELISA、表面等离子共振SPR、组织免疫荧光染色等实验,研究人员发现禽分离株特异结合禽受体而不结合人受体,而猪分离株则偏好结合人受体。突变实验表明,G228S/A的突变可以使HA获得双受体结合特性,表明G228S/A突变对于病毒从“偏好结合禽受体”到获得“双受体结合特性”阶段非常重要,而Q226L突变能使HA彻底实现受体结合特性由结合禽受体到结合人受体的转变,是实现彻底适应人受体结合的最关键氨基酸。为了进一步阐明H4 HA适应人的分子机制,研究人员利用结构生物学的方法解析了H4及不同突变体与受体类似物的复合物晶体结构,从结构上诠释了其受体结合特性转变的分子机制。

近日,中国科学院院士、中科院北京生命科学研究院副院长高福团队在H4亚型禽流感病毒适应人的分子机制和跨种间传播预警预测方面取得新的重要进展。

很多媒体都是这样介绍她的:陶一之博士是美国莱丝大学生物化学和细胞生物学助理教授。她主要致力于RNA病毒研究,其中最令她着迷的是对A型流感病毒的研究工作,包括广泛传播的H5N1禽流感病毒。最近,她所负责的课题组解决了流感病毒核蛋白的晶体结构,它是病毒RNA复制所必须的一个高度保守蛋白。这个成果发表在2006年的《自然(NATURE)》杂志上,对抗流感病毒新药物的研发具有重要的应用价值。

该研究发现了具有Q226L和G228S突变的猪分离H4亚型禽流感病毒已经具备大流感流行的受体结合特性,阐明了H4亚型禽流感病毒适应人的分子机制,为H4亚型禽流感病毒的监测及预警预测提供了理论基础。

该研究发现了具有Q226L和G228S突变的猪分离H4亚型禽流感病毒已经具备大流感流行的受体结合特性,阐明了H4亚型禽流感病毒适应人的分子机制,为H4亚型禽流感病毒的监测及预警预测提供了理论基础。

H4亚型流感病毒在野禽及家禽中都有广泛分布,在亚洲、欧洲及北美的许多国家和地区广泛流行。近年来,不同基因型的H4亚型流感病毒在我国华中、华东和华南地区共同流行,H4亚型流感病毒之间的混合重排及H4亚型与其他亚型如H3亚型流感病毒的重排事件频繁发生,导致家鸭中携带有复杂的H4亚型流感病毒。

然而,相较于颁奖典礼上,闪光灯制造出的耀眼光环,这样的介绍未免有些枯燥干涩。那么,真实的陶一之到底是什么样呢?

高福研究团队宋豪为文章第一作者,高福为通讯作者。该研究得到了中科院战略性先导科技专项、科技部、国家自然科学基金委等的资助。

高福研究团队宋豪为文章第一作者,高福为通讯作者。该研究得到了中科院战略性先导科技专项、科技部、国家自然科学基金委等的资助。

除了感染禽类,H4亚型流感病毒已经在海豹和猪等哺乳动物中分离到,特别是1999年在加拿大分离到的两株猪源H4N6毒株在HA上存在Q226L和G228S突变,这些猪源H4N6流感病毒是否已经开始适应结合人源受体,是否已经有在人际传播的风险,是一个亟待回答的科学问题。

走自己认定的路

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为此,研究人员选取了两个H4亚型流感病毒代表毒株,包括禽分离株(A/duck/Czech/1956,Avian-H4N6)和猪分离株(A/swine/Ontario/01911_1/99,Swine-H4N6),以评估H4亚型血凝素蛋白HA的受体结合特性及受体结合特性转变的分子机制。

记者联系上陶一之时,她早已不在国内,“我在参加完颁奖典礼后的第二天就回美国了,因为有很多工作要做”。电话那边的陶一之比参加“2006影响世界华人大典”时更加开朗,她很爱笑,思维十分敏捷。

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H4亚型禽流感病毒适应人的分子机制

通过病毒ELISA、表面等离子共振SPR、组织免疫荧光染色等实验,研究人员发现禽分离株特异结合禽受体而不结合人受体,而猪分离株则偏好结合人受体。

陶一之是湖南长沙宁乡人。“这里也是刘少奇的家乡”,怕记者不知道在哪里,她连忙补充。“我和著名音乐家谭盾是长沙市第一中学的校友,他是74届,而我是88届。”说起这些,她有些自豪。

H4亚型禽流感病毒适应人的分子机制

突变实验表明,G228S/A的突变可以使HA获得双受体结合特性,表明G228S/A突变对于病毒从“偏好结合禽受体”到获得“双受体结合特性”阶段非常重要,而Q226L突变能使HA彻底实现受体结合特性由结合禽受体到结合人受体的转变,是实现彻底适应人受体结合的最关键氨基酸。

1988年,陶一之高中毕业,考上了北京大学,学习生物科学专业。“我中学时特别喜欢学物理。但我当时听说物理搞科研比较困难,因为理论体系已经比较成熟了。当时,生物科学里有生物物理方向,我就选择了生物科学这个新兴专业。”

为了进一步阐明H4 HA适应人的分子机制,研究人员利用结构生物学的方法解析了H4及不同突变体与受体类似物的复合物晶体结构,从结构上诠释了其受体结合特性转变的分子机制。

为了继续自己的学业,陶一之大学毕业后选择了出国。“父母都很支持我出国,他们支持我从事自己喜欢的事情。”刚到国外,很多人都会觉得寂寞,“但是我没有,因为我喜欢安静,喜欢看书。”

该研究发现了具有Q226L和G228S突变的猪分离H4亚型禽流感病毒已经具备大流感流行的受体结合特性,阐明了H4亚型禽流感病毒适应人的分子机制,为H4亚型禽流感病毒的监测及预警预测提供了理论基础。

“到美国后,我最初申请的学校是艾摩利大学(EmoryUniversity),在佐治亚州亚特兰大市,专业也是生物科学。但是,这个专业在物理系,往物理方向侧重较多,而对生物系统侧重不多。我觉得专业不对口。当时,我觉得很迷茫,不知道以后做什么。”不过,陶一之在那里碰到了现在的丈夫,这也算她的“意外收获”吧。

研究结果以Avian-to-Human Receptor-Binding Adaptation by Influenza A Virus Hemagglutinin H4(H4亚型流感病毒血凝素蛋白从结合禽源到人源受体适应的分子基础)”为题,于8月1日在线发表在国际学术期刊Cell Reports上。高福研究团队宋豪为文章第一作者,高福为通讯作者。

1994年,陶一之转到普渡大学攻读博士学位,继续研究生物科学。“我很幸运的成为著名生物学家迈克尔·罗斯曼(MichaelRoss鄄mann)的弟子。他对我帮助很大,特别欣赏我,栽培我。”从那个时候起,她就开始接触病毒学研究,方向是病毒的晶体结构,并一直坚持到现在。1999年,她博士毕业后到哈佛大学从事博士后研究工作,毕业后到了莱丝大学,并成为那里的正式职员。

“我最大的特点就是钻研精神比较强,比较有恒心。我只要喜欢上了这一行,就要坚持下去,比如工资、待遇之类的事情,我都可以不考虑。一般中国人都很聪明,尤其是受过高等教育的。但是,很多聪明人做事往往没有恒心。我相信能否成功主要取决于是不是能持之以恒。”

正是这样,陶一之一直在这个领域拼杀,一干就是二十年。

在坚持中“等待”运气

做任何事情都不是一帆风顺的,陶一之在课题研究中也是一样。作为课题组的负责人,她当时碰到的最大困难就是要让核蛋白分子长出一个三维的晶体。

“这是我们实验的关键一步。蛋白质分子都很大,通常长晶体都是很困难的。核蛋白分子尤其困难,它们会形成各种不同大小的多聚体,而长晶体的分子必须是同样规格的。像食盐晶体就必须是很纯的食盐分子在水里才能长出来。在长核蛋白晶体时,我们在电子显微镜里观察到,它的分子形成三聚体、四聚体和五聚体等,也就是说不同大小的高分子聚合物。”陶一之尽可能详细地向记者描述实验中的每一个细节。

“当时我们很失望,觉得几乎不可能往下做了,因为这种情况下长不出晶体。但是,我们组有一个叫叶巧真的博士后很执着,看到样品不管三七二十一拿来就试。长晶体要花很多时间,因为必须要摸索可以帮助它形成晶体的不同条件,比如pH值、沉淀剂等。我们试验了起码两千多个条件,终于长出了晶体,这是很罕见的。当时,我们都高兴极了,真的很幸运!”

陶一之一再强调他们取得的成功和幸运有很大关系。“有很多时候,尤其做生物实验,你很难预测事情会是怎么样的,运气很重要。其他学科也是这样的。实际上,历史上很多发明创造也是在不经意间做出来的,像发现青霉素等。”

但是,成功不仅仅取决于运气。陶一之说,“我们最大的体会就是,既然做实验,就不要想那么多。要勤于动手,即使看起来不可能的事情也要去试。尽管有时候事情看起来几乎没有希望了,但是如果你坚持下去,就会发现很多意想不到的东西。搞科学千万不要想当然,要学会坚持。”

文章需要他人“润色”

“其实,除了课题的研究,在《自然》发文章的过程中也遇到了困难。”一般情况下,在《自然》发表文章,总编要先进行初审,然后找一些相关领域内权威人士做匿名审稿人。

“初审是很难的,大约90%%的文章在初审就被淘汰掉了。我们初审没有问题,但是有一个审稿人不认同我们的某些结论。因为这和以前的一些预测相矛盾,他不同意发表。”

为了坚持自己的观点,陶一之和总编据理力争。“这是一个很大的挑战。因为,我最大的缺点就是不太会处理人际关系。就像给编委写信,要在实事求是的情况下,把工作写得更重要些。但是,我写不好,不知道应该用什么样的表达方式会更好,通常写好后就要别人帮我修改。”

“后来,我们找到了一些搞病毒的同行,他们也认为我们的结论没有问题,是正确的。于是,总编又找了另外的审稿人,结果他对我们的文章评价很高。文章这才得以发表。”

正是这篇文章让陶一之成为“2006影响世界杰出华人”。

女博士并非“第三类人”

坊间有句戏言,说世上的人分三种:男人、女人、女博士。

“都说女博士是第三类人,我可不认同这个观点,我觉得我和别的女性没有什么区别。”其实,陶一之也一样喜欢逛街,一样喜欢买漂亮衣服,但是她现在却很少有时间流连于店家商铺,“我也会经常买些新衣服穿,但是,我不爱追求时尚,我崇尚自然。我的准则就是穿戴要比较得体。也许这和职业有关系吧。”

“我和丈夫1994年就结婚了,但是我们一直都很忙,直到现在才解决孩子的问题。女儿现在11个月大了,我很喜欢她,真希望她能健康快乐的成长。”谈起自己的孩子,她的声音很温柔。

“我现在早上9点上班,下午6点下班。因为有了小孩,晚上要先把她哄睡了,然后再爬起来做自己的工作。”虽然比前更加操劳,但初为人母的喜悦让陶一之并没有把这当成负担,“现在每天至少工作十一二个小时,没有孩子的时候就比较灵活,工作的时间更多,大概每天有十三四个小时。”

没有女儿的时候,陶一之的时间一般都是在实验室里渡过的:“像我们做实验,周末、晚上都要加班,不加班就会觉得不正常。如果有假期的话,我自然不能放过,都是出去旅游。”

“生完孩子后,我曾经休息了一个月。那是最幸福的时候,什么都不用干。”她笑着说。“其实,我自己并不觉得辛苦,因为我非常喜爱我的工作,看看书,写写文章,也不费事。妈妈觉得我很辛苦,经常叮嘱我要多保养,不然身体会垮掉。其实,我觉得动脑子很容易,做家务反而很难。”陶一之说着又笑了。

“我丈夫是个工作狂。我们之间的交流主要是围绕工作,谈谈自己的进展,大家互相出些主意,谈谈小孩子等等。但是,平常搞笑的时候比较多。”说起丈夫时,陶一之显得很幸福。

谈起下一步的工作,陶一之说:“我们要做出抗禽流感的药品。目前,从病毒方面来研究禽流感疫苗是最有效的。我们发现了病毒在功能和结构方面的一些特点,这在制药方面很有帮助,我们知道了怎么抑制病毒的功能。现在,我们已经取得了一些进展,大概在一两年之内能做出来。但是真正能够用于人体的安全可靠的药品,估计还需要四五年。我们就是要把理论应用于技术,使研究能造福人类。”

· 人物档案

陶一之,1992年获得北京大学学士学位,1999年获得普度大学博士学位。2002年在哈佛大学完成博士后研究后,随即成为美国休斯敦莱斯大学生物化学与细胞生物学系副教授,从事流感病毒研究。流感病毒核蛋白晶体结构发表在2006年的《自然》杂志上,世界病毒学界认为“陶一之等在2006年所取得的研究成果不仅将大幅度地推动流感病毒的基础研究,而且对H5N1禽流感病的防治将有极其重要的应用”,与杨振宁、李安等十一位杰出华人获“2006影响世界华人”年度大奖。

 

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